L’uso dei biomarker e le relative sfaccettate implicazioni

Considerazioni su “la scienza che sbaglia”

Lo studio e la diagnostica dei tumori cerebrali, iniziati nel XIX secolo, hanno trovato una prima sistemazione moderna nella classificazione di Bailey e Cushing (1927-32), cosiddetta istogenetica. Ciò significava che la diagnosi era basata sulla rassomiglianza che le cellule tumorali avevano con quelle della citogenesi nervosa (il passaggio cioè da stadi di immaturità a stati di maturità: dall’embrione all’adulto). La prognosi invece si basava sulla maggiore o minore immaturità delle stesse: immaturità = malignità e maturità = benignità. La storia in verità è stata più complessa. Lo sviluppo della immunoistochimica e della biologia molecolare ha ultimamente condotto queste discipline ad inserirsi progressivamente nella diagnostica e prognosi dei tumori cerebrali al punto che oggi la sola morfologia non è più in grado di sostenerle, anche se rimane come base principale. La biologia e genetica molecolare hanno contribuito soprattutto all’approfondimento della eziopatogenesi dei tumori cerebrali, gliomi in particolare, consentendo di aprire nuove vie di accesso alla terapia dei tumori: si pensi soltanto allo sfruttamento delle cellule staminali sia normali che tumorali nell’aggressione ai tumori e all’uso di anticorpi o silenziatori o micro RNA contro steps delle innumerevoli vie molecolari trovate per arrestare la crescita dei tumori.
È nata così la questione dei biomarker oggi molto usati. Sono stati definiti come: objectively measurable/determinable patients-related factors that provide clinically meaningful disease-related information with regard to diagnosis, prognosis, therapy decisions and patient follow-up. Per i gliomi vi sono numerosi biomarker diagnostici, prognostici e predittivi, rilevati su campioni chirurgici e su fluidi corporei. In realtà la questione della loro utilità è ancora controversa e per la loro valutazione è stato creato un sistema basato sulla performance analitica, clinica (prognosi, predizione) e utilità clinica con punteggio da A a D per: metilazione di MGMT, mutazioni di IDH1, codelezione 1p-19q, indice di proliferazione Ki67, stato di MYCN ed espressione di β-catenina. Lo schema I li riassume.



I test che si eseguono presso il Centro di Neuro-Bio-Oncologia di Vercelli sono numerosi e sei sono quelli che accompagnano ogni richiesta di consulenza diagnostica che ci giunge.

1. Mutazioni di IDH1-2. Test molecolare ed immunoistochimico per la proteina mutata. Diagnostico e prognostico.
2. Ipermetilazione di MGMT (gene 06- metilguanina metil-transferasi). Molecolare e meno immunoistochimico. Prognostico e predittivo. 1p-19q codelezione. Molecolare. Diagnostico, prognostico e predittivo.
3. EGFR (ependymal growth factor receptor). Amplificazione e mutazioni. Molecolare e meno immunoistochimico. Diagnostico e prognostico.
4. TP53. Molecolare e immunoistochimico.
5. PTEN molecolare e immunoistochimico.
6. BRAF
7. Ki67/MIB1 immunoistochmico.

L’uso dei biomarker in clinica ha un significato netto e preciso soltanto per le mutazioni di IDH1-2, seguito dalle codelezioni 1p-19q e metilazione di MGMT. Bisogna dire che la loro validità è massima quando sono contemporaneamente diagnostici e prognostici. A questo proposito bisogna anche distinguere quando la loro validità è valutata dopo confronto di categorie tumorali diverse o quando è valutata all’interno di una varietà. Per esempio, PTEN oppure anche KI67 sono prognostici quando sono diagnostici, come nel confronto fra l’astrocitoma ed il glioblastoma, ma non all’interno della categoria glioblastoma.
Molto spesso però i biomarkers sono usati nella valutazione statistica delle sopravvivenze o dei PDF (period disease free) dopo radio- o chemioterapia e servono nel rilevare gli effetti delle terapie quando queste non sono radicalmente efficaci.
Dall’elenco dei biomarkers non sono stati inclusi, perché escono dalla definizione data all’inizio, tutti gli indicatori delle vie molecolari conosciute che segnalano all’interno di una neoplasia. Queste potranno avere una grande importanza nelle genesi dei gliomi, e nella loro prevenzione, quando gli studi sull’origine dei tumori lo permetteranno.
Similmente la loro importanza si rivela quando si è alla ricerca di un anticorpo o inibitore o siRNA o microRN che serva a bloccare quel determinato passo molecolare, in genere sulle vie che conducono alla proliferazione del tumore. Per esempio, il farmaco Bevacizumab è un anticorpo che inibisce VEGF che stimola l’angiogenesi; in questo caso VEGF diventa un biomarker. La stessa cosa può dirsi degli inibitori di mTOR sulla via di AKT/PI3.
Si è detto all’inizio che le cellule staminali tumorali possono entrare nel discorso dei biomarkers, perché se risulterà che sono queste a sostenere la crescita, la recidiva e la resistenza alle terapie del glioblastoma, gli antigeni da loro espressi o loro peculiarità molecolari, in un qualche modo evidenziati in vivo diventerebbero di biomarkers.
Infine va sottolineato che tutti biomarkers per i gliomi, ma questo crediamo valga anche per molti tumori sistemici, non possono essere forniti senza conoscere a fondo il contesto biologico in cui si inseriscono. I metodi per il loro rilevamento non possono essere applicati come le ricette da un libro di ricette delle casalinghe. È un atto critico quello che li riconosce come tali fra una miriade di altri dati geno- e fenotipici che caratterizzano i gliomi. È sufficiente leggere qualche lavoro per capire come si fa ad identificare un qualcosa che poi sarà biomarker.